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Neuroprotektion

Studie belegt krankheitsmodifizierenden Effekt

Eine Frühtherapie mit de selektiven Monoaminoxidase (MAO)-B-Hemmer Rasagilin kann den Krankheitsverlauf des Morbus Parkinson verlangsamen

Seit 2005 ist der Monoamoxidase (MAO)-B-Hemmer Rasagilin für die Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms zugelassen. Eingesetzt in Mono- und Kombinationstherapie mit Levodopa verbessert er die Symptomatik in frühen und späten Krankheitsstadien signifikant. Auch die Lebensqualität der Patienten beeinflusst er positiv. Die aktuell veröffentlichte ADAGIO-Studie (Attentuation of Disease progression with Azilect Given Once-daily) belegt nun erstmalig eine signifikante Verlangsamung der Krankheitsprogression. De-novo-Patienten, die von Beginn an mit einer Tagesdosis von 1 mg Rasagilin behandelt wurden, zeigten sich auch nach 72 Wochen weniger stark motorisch beeinträchtigt als Patienten, die in den ersten 36 Wochen Plazebo erhielten.

An der randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppenstudie nahmen 1.176 Patienten mit neu diagnostizierter, bisher unbehandelter Parkinson-Krankheit teil. Der initiale UPDRS-Gesamtwert betrug im Gruppendurchschnitt 20,4 Punkte (durchschnittliches Alter: 62,2 Jahre, Hoehn & Yahr-Stadium: 1,5). Das hier verwendete „Delayed Start-Design“ gilt derzeit als das beste Studiendesign zum Nachweis krankheitsmodifizierender Effekte. Denn bei einer rein symptomatischen Wirkung würde es keinen Unterschied machen, ob die Therapie frühzeitig oder verspätet einsetzt. Eine krankheitsmodifizierende Wirkung müsste dagegen zu einer Verbesserung führen, die durch einen verzögerten Therapiebeginn nicht mehr aufzuholen ist.

Die an 129 Zentren in 14 Ländern (darunter USA und Deutschland) rekrutierten Patienten wurden insgesamt in vier Gruppen randomisiert. Zwei Early-Start-Gruppen erhielten von Anfang an, das heißt 72 Wochen lang, entweder 1 mg/d oder 2 mg/d Rasagilin. Die Delayed-Start-Gruppe bekam 36 Wochen Plazebo, bevor die Probanden für weitere neun Monate auf das Verum (1mg/d oder 2 mg/d) umgestellt wurden. Für die Annahme einer Progressionsverzögerung mussten die Early-Start-Gruppen drei primäre, hierarchisch aufeinander aufbauende Endpunkte erfüllen:

A) Das Fortschreiten der Symptomatik (gemessen am UPDRS) musste gegenüber Plazebo in den Wochen 12 bis 36 signifikant verzögert sein.

B) Die Early-Start-Gruppe musste der Delayed-Start-Gruppe in der UPDRS-Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 72 überlegen sein.

C) In den Wochen 48 bis 72 durfte die Early-Start-Gruppe der Delayed-Start-Gruppe nicht unterlegen sein. Verlaufen die Kurven parallel, hält der krankheitsmodifizierende Effekt des Rasagilins an. Konvergieren sie, nimmt die Wirkung mit der Zeit ab.

Wie die Grafiken belegen, erfüllte der frühe Therapiebeginn mit Rasagilin 1 mg/d alle drei Endpunkte. In der ersten Phase fiel die Zunahme des UPDRS-Gesamtwertes in der Early-Start-Gruppe signifikant geringer aus als in der Plazebogruppe (0,09 ± 0,02 versus 0,14 ± 0,01; p=0,01). Nach 72 Wochen wies die Early-Start-Gruppe eine Überlegenheit von 1,7 Punkten auf der UPDRS auf (2,8 versus 4,5 Punkte; p=0,025), was einer Verminderung der Progessionsrate von 38 Prozent entspricht.

Kein signifikanter Unterschied bei Zwei-Milligramm-Dosierung

Die Early-Start-Gruppe mit 2 mg/d Rasagilin zeigte zwar in der plazebokontrollierten Phase (primärer Endpunkt A) ebenfalls einen signifikanten Nutzen gegenüber Plazebo. Am Ende der aktiven Behandlungsphase (primärer Endpunkt B) konnte sie ihre Überlegenheit gegenüber der Delayed-Start-Gruppe aber nicht behaupten. Ein signifikanter Unterschied im UPDRS-Gesamtwert der beiden Patientengruppen ließ sich nach der 72. Woche nicht feststellen.
Als Grund wird derzeit ein sogenannter „floor effect“ diskutiert, der sich auf die Eigenschaften der UPDRS zurückführen lässt. Da diese im unteren Bereich nicht mehr sensitiv genug sind, werden Veränderungen bei Patienten mit sehr milder Symptomatik möglicherweise nicht mehr hinreichend abgebildet. Der krankheitsmodifizierende Effekt lässt sich dadurch nicht eindeutig von der symptomatischen Wirkung differenzieren. Unterstützt wird diese Annahme durch eine Subgruppenanalyse mit Patienten, die eine ausgeprägtere Symptomatik bei Studienbeginn aufwiesen (> 25,5 UPDRS-Gesamtscore). In diesem Fall wurden auch in der Zwei-Milligramm-Dosierung alle drei Endpunkte erreicht.

Fazit für die Praxis

Die Ergebnisse der ADAGIO-Studie legen den Schluss nahe, die symptomatische Therapie einzuleiten, sobald ein Morbus Parkinson mit hinreichender Sicherheit diagnostiziert wurde, also früher als derzeit von den Leitlinien empfohlen. Der anhaltende Nutzen, den die frühzeitige Behandlung für den Patienten bietet, scheint sich später nicht mehr einholen zu lassen. Für einen frühen Einsatz kann auch die gute Verträglichkeit des Rasagilins sprechen. Gastrointestinale, kardiovaskuläre und andere Nebenwirkungen ließen sich über den gesamten Studienzeitraum nur sehr selten feststellen. Außerdem ist das Präparat ohne Aufdosierung mit einer täglichen Einmal-Gabe einfach anzuwenden, was der Compliance zugute kommen kann. Zunächst aber muss abgewartet werden, wie sich die Kohorten jenseits der 72 Wochen weiterentwickeln und ob sich die Ergebnisse durch unabhängige Studien bestätigen lassen.

Glossar

Monoamoxidase (MAO)-B-Hemmer: MAO-Hemmer hemmen das Enzym Monoaminoxidase, welches Botenstoffe des zentralen Nervensystems abbaut und somit unwirksam macht. Durch die Hemmung des Enzyms erhöht sich die Verfügbarkeit der Botenstoffe Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn.

UPDRS: Unified Parkinson Disease Rating Scale; Instrument zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs, unterteilt in die Bereiche kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und motorische Funktionen. Je höher die Punktzahl (max. 199), desto größer ist die Behinderung

Hoehn & Yahr-Skala: Maß zur Bewertung des Schweregrades einer Parkinson-Krankheit

Compliance: Therapietreue; Oberbegriff für das kooperative Verhalten des Patienten im Rahmen der Behandlung

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